泛素化修饰是细胞常用的标签，被贴上该标签的蛋白质将在蛋白酶体降解，而蛋白质修饰、降解的异常往往会导致肿瘤等疾病的发生。许多在细胞分化、增殖、凋亡、迁移、代谢等重要生理活动中发挥关键作用的蛋白质是由SCF复合物调控其泛素化修饰与降解的。SCF复合物由Skp1、Cullin 1及含有F-盒结构的泛素E3连接酶组成，Cullin 1、E3连接酶在多种肿瘤中发生异常，并已成为肿瘤治疗的靶标。但是，作为连接Cullin 1和E3连接酶接头蛋白的Skp1在肿瘤中是否发生异常、是否参与肿瘤的发生及能否成为肿瘤治疗的药物靶标，一直未见报道。　　

为了解Skp1在肺癌发生发展中的作用，动物研究所周光飚研究组的科研人员对肺癌病人标本进行了分析，发现Skp1在肺癌组织中的表达水平显著高于癌旁正常组织，高表达率为36/64（56.3%）。临床预后分析的结果显示，Skp1表达越高，肺癌病人生存时间越短。通过微小干扰RNA降低Skp1的表达，可以显著抑制肺癌细胞的生长、增殖及克隆形成能力，并抑制细胞周期，提示Skp1可作为肺癌治疗的靶标。他们利用基于Skp1蛋白质结构的计算机模拟高通量筛选方法，从21008个化合物中筛选可以和Skp1结合从而抑制其功能、有较好成药性的先导化合物，发现包括吴茱萸碱、鹅掌楸碱、6-氧-当归酰多梗白菜菊素（6-O-angeloylplenolin, 6-OAP）在内的28个Skp1抑制剂，以中药鹅不食草的有效成分6-OAP的活性较为理想。6-OAP可以和Skp1蛋白的两个口袋结合，破坏SCF复合物的完整性，使NIPA、Skp2、β-TRCP等癌性E3连接酶从Skp1的结合口袋中解离，失去Skp1的稳定作用而被降解清除，导致Cyclin B1、P27、E-cadherin等底物蛋白质在细胞内堆积，抑制癌细胞的细胞周期，使其停滞在有丝分裂期（见图）。在两种小鼠肺癌模型，6-OAP显著抑制肿瘤细胞在肺部的生长，延长肺癌小鼠的生存期，而未见明显的毒副作用。这些结果说明，Skp1在肺癌发病过程中具有重要作用，6-OAP等Skp1抑制剂具有潜在的临床应用价值。

这一研究成果日前发表在Oncotarget杂志上（论文链接），刘永强等是论文的并列第一作者，周光飚、刘劲松（中科院广州生物医药与健康研究院）、程永现（昆明植物研究所）是论文的通讯作者。项目得到国家自然科学基金杰出青年基金、面上项目、科技部973等项目的资助。

6-OAP通过结合Skp1（A）、引起NIPA、Skp2、β-TRCP降解，进而抑制癌细胞有丝分裂（B）