干细胞因子受体C-KIT是一种受体酪氨酸激酶，在造血干细胞、肺干细胞、肥大细胞、生殖细胞、黑素细胞、星形间质细胞及胃肠间质细胞等的生存、增殖和抗凋亡过程中发挥重要作用，其突变与白血病、胃肠间质瘤等恶性肿瘤的发生密切相关。但是，C-KIT赋予癌细胞逃逸凋亡的机制仍不清楚，如何针对C-KIT开展有效的靶向疗法也亟需进一步研究。日前，《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS）发表了由中国科学院动物研究所、广州生物医药与健康研究院、上海血液学研究所、解放军总医院、第二炮兵总医院的合作研究成果，揭示了C-KIT的新功能及其医学转化的意义。

在这篇论文，作者巧妙地运用抑制C-KIT内吞的化合物戴纳索尔（Dynasore）、蛋白酶体抑制剂硼替佐米(bortezomib)和酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼作为化学探针，研究了C-KIT内吞与癌细胞凋亡的关系，发现C-KIT可与热休克蛋白Hsp90β结合并使其发生磷酸化，而磷酸化的Hsp90β又与凋亡触动因子Apaf-1结合，抑制其活化“凋亡刽子手”Caspase-3的功能，使癌细胞逃逸凋亡。硼替佐米则可使C-KIT发生内吞并在溶酶体发生降解，使Hsp90β解离并发生去磷酸化，导致被扣押的Apaf-1释放出来并与细胞色素C结合，活化Caspase-3。在白血病干细胞，活化的Caspase-3并不能引起明显的凋亡，但其可对融合蛋白AML1-ETO及AML1-ETO9a进行切割，产生具有肿瘤抑制活性的剪切片段，后者抑制全长融合蛋白的功能，使白血病干细胞发生凋亡。在白血病小鼠模型，硼替佐米显示出显著的治疗作用，显示出这种疗法的临床应用价值。

中国科学院动物研究所的方海同和张波博士是本文共同第一作者，周光飚研究员和上海血液学研究所陈竺、陈赛娟院士是本文的共同通讯作者。该研究得到科技部国家重点基础研究973计划、国家自然科学基金和中国科学院知识创新重点项目的资助（原文链接）。（肿瘤分子机理与靶向疗法研究组/文、图）

C-KIT赋予癌症干细胞凋亡逃逸潜能的机理与清除白血病干细胞的策略